La covid más grave no se limitaba a provocar una inflamación intensa o a dificultar la respiración: podía desencadenar una transformación progresiva del pulmón hasta destruir parte de su capacidad para llevar oxígeno a la sangre. Ahora, una investigación liderada por el Instituto de Investigación Sant Pau, con la participación de hospitales de Madrid y Suecia, ha reconstruido los mecanismos celulares que explican este deterioro. Sus resultados apuntan, además, a posibles tratamientos para frenar la fibrosis, una de las consecuencias más devastadoras de la infección.
El trabajo, encabezado por Manel Esteller, permite comprender mejor por qué algunos pacientes desarrollaban lesiones pulmonares tan extensas que el tejido perdía su estructura normal. También plantea una posibilidad relevante para futuras estrategias terapéuticas: aprovechar medicamentos que ya se utilizan contra otras enfermedades para intentar limitar el daño provocado por las infecciones respiratorias más graves.
Un pulmón que pierde su capacidad para oxigenar la sangre
La investigación describe una sucesión de alteraciones que comprometen el funcionamiento básico del sistema respiratorio. En condiciones normales, unas células especializadas forman una barrera extremadamente fina que permite el paso del oxígeno desde los alvéolos pulmonares hasta la sangre. Los pequeños vasos sanguíneos que recorren esa estructura completan el proceso.
En los casos más graves analizados, tanto esas células como parte de la red vascular desaparecían progresivamente. Al mismo tiempo, aumentaba la presencia de células inmunitarias y de otras encargadas de producir tejido cicatricial. El resultado era una pérdida gradual de la arquitectura pulmonar, precisamente la que hace posible respirar y mantener oxigenados los órganos.
Uno de los hallazgos más destacados afecta a los fibroblastos peribronquiales, células relacionadas con la formación de tejido conjuntivo. Los investigadores observaron que su presencia aumentaba de manera notable durante la fase aguda de la enfermedad. Cuando su actividad se descontrola, la reparación deja de ser una solución eficaz y puede contribuir a sustituir el tejido funcional por otro más rígido.
Esta transformación ayuda a explicar por qué una neumonía asociada a la covid podía evolucionar hacia una lesión mucho más compleja que la inflamación inicial. El problema no consistía únicamente en combatir el virus, sino también en evitar que la respuesta del organismo terminara deteriorando las estructuras necesarias para recuperar la respiración.
La fibrosis, una pieza clave para entender el daño
El equipo identificó una vía molecular que favorece el desarrollo de la fibrosis y detectó, al mismo tiempo, la pérdida de actividad de otro mecanismo que normalmente contribuye a contenerla. Esta combinación podría facilitar que el proceso de cicatrización avance hasta comprometer seriamente el tejido pulmonar.
Según los investigadores, el patrón observado presenta características que lo diferencian de las alteraciones estudiadas en otras enfermedades respiratorias, como la neumonía convencional o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Esta distinción resulta importante porque sugiere que la covid grave puede activar procesos biológicos específicos, lo que abre la posibilidad de diseñar estrategias terapéuticas más ajustadas a sus efectos.
La investigación también examinó la capacidad de regeneración del pulmón. Las células alveolares AT2, que conservan funciones regenerativas y pueden dar lugar a células AT1, intentaban reemplazar las estructuras destruidas. Sin embargo, esa respuesta no conseguía completar la reparación en los casos más graves.
El hallazgo plantea una cuestión fundamental: el organismo puede intentar reconstruir un tejido dañado y, aun así, no lograr que recupere su funcionamiento. Cuando la destrucción celular supera la capacidad de regeneración, las secuelas pueden prolongarse y limitar la recuperación del paciente.
Una tecnología que permite observar el daño célula a célula
Para reconstruir estos procesos, los científicos analizaron muestras de pulmón de 19 personas fallecidas por la covid y las compararon con muestras de control de pulmones sanos. La principal novedad metodológica fue el uso de la transcriptómica espacial, una tecnología que permite estudiar la actividad de los genes sin perder la ubicación de las células dentro del tejido.
Esta perspectiva ofrece una ventaja frente a los análisis que separan las células y estudian su información genética de forma aislada. Al conservar la organización del pulmón, los investigadores pueden relacionar los cambios moleculares con las zonas concretas donde se produce la destrucción o se acumula el tejido cicatricial.
El procedimiento permite, por tanto, comprender no solo qué células intervienen, sino también cómo se distribuyen y qué relación mantienen con las estructuras dañadas. Esta información resulta especialmente valiosa cuando una enfermedad altera simultáneamente diferentes componentes de un órgano.
No obstante, el estudio tiene una limitación importante: el análisis de muestras procedentes de pacientes fallecidos permite identificar mecanismos asociados a los casos más graves, pero no demuestra por sí mismo que los tratamientos propuestos puedan prevenir esas lesiones en personas vivas.
Pirfenidona y nintedanib: los fármacos que abren una nueva vía
Los resultados han llevado al equipo a plantear el posible uso de medicamentos antifibróticos, como la pirfenidona y el nintedanib, empleados en el tratamiento de determinadas formas de fibrosis pulmonar. También señalan otras moléculas capaces de bloquear las vías implicadas en la formación de tejido cicatricial.
La propuesta se apoya en una estrategia conocida como reposicionamiento de fármacos: investigar si un medicamento desarrollado o aprobado para una enfermedad puede resultar útil frente a otra. Cuando existen datos previos sobre su seguridad, el proceso de evaluación puede partir de una base más sólida, aunque sigue siendo necesario comprobar su eficacia para la nueva indicación.
Manel Esteller considera que el siguiente paso debería consistir en realizar estudios preclínicos que reproduzcan estas alteraciones en los tejidos y permitan comprobar si los medicamentos identificados consiguen frenar el proceso. Por ahora, se trata de una vía de investigación, no de una terapia cuya eficacia contra el daño pulmonar provocado por la covid haya quedado demostrada.
La diferencia es relevante: identificar una diana molecular permite formular una hipótesis terapéutica, pero no garantiza que intervenir sobre ella mejore la evolución de los pacientes. Será necesario establecer qué fármacos funcionan, en qué momento deberían administrarse y qué beneficios y riesgos presentan.
Una amenaza menor que durante la pandemia, pero todavía presente
Aunque la covid ya no representa la emergencia sanitaria que marcó los primeros años de la pandemia, el virus sigue causando enfermedad grave, especialmente entre las personas vulnerables y de edad muy avanzada. Los datos consolidados del Instituto Nacional de Estadística correspondientes a 2024 recogidos en la información de referencia contabilizan más de 5.000 fallecimientos con el virus identificado.
En este contexto, comprender los mecanismos que conducen a la destrucción pulmonar sigue teniendo interés clínico. La investigación podría contribuir a preparar nuevas respuestas frente a los casos graves de covid y aportar pistas para futuras infecciones respiratorias capaces de provocar lesiones similares.
Los autores también apuntan a una posible relación molecular entre el daño pulmonar y una proteína asociada a la enfermedad de Alzheimer. Esta observación suscita interés por su eventual conexión con algunos síntomas de la covid persistente, como la niebla mental, pero todavía es una hipótesis especulativa y no permite establecer una relación causal.
El principal avance del estudio consiste en mostrar con mayor precisión cómo la covid grave puede alterar los mecanismos de destrucción y reparación del pulmón. El reto ahora es comprobar si ese conocimiento puede trasladarse a tratamientos efectivos. Frenar la fibrosis antes de que el tejido pierda su función podría convertirse en una línea de investigación relevante, tanto para pacientes con lesiones pulmonares graves como para la preparación ante futuras amenazas respiratorias. @mundiario
